Sono Marina Pierdominici, sono un'Immunologa Clinica e lavoro come Ricercatrice all'Istituto Superiore di Sanità. La lezione di oggi ha come titolo:“Immunità, autoimmunità e differenze di genere”.

Nella prima parte della lezione cercheremo di definire le caratteristiche che differenziano la risposta immunitaria tra uomini e donne; poi cercheremo dicapire come queste differenze condizionino la diversa incidenza, espressione di malattia, attività di malattia, e anche la risposta alla terapia in patologie mediate dal sistema immunitario. Mi Focalizzerò sulle malattie autoimmuni. Le malattie autoimmuni coinvolgono circa il 5% della popolazione generale e la maggior parte di questa popolazione è rappresentata dalla donna, dove le malattie autoimmuni rappresentano la quarta causa di disabilita. Iniziamo con alcuni esempi che ci forniscono degli spunti di riflessione e che riguardano le malattie in cui il sistema immunitario è coinvolto. La maggior parte dei pazienti con malattie autoimmuni sono donne, circa l'80% dei pazienti con malattie autoimmuni sono donne; l’incidenza di influenza stagionale è più alta negli uomini che nelle donne; il rischio di morte per tumore è di 1. 6 volte maggiore negli uomini che nelle donne. Questi esempi ci dicono che quando le cellule del sistema immunitario sono esposte a virus, batteri, parassiti, allergeni, tossine o antigeni self, la risposta immunitaria di una donna differisce da quella di un uomo.

Vorrei ricordarvi alcuni concetti che ci serviranno successivamente: sappiamo che esiste un'immunità innata che rappresenta una prima e rapida linea di difesa contro gli agenti estranei, non dà luogo a memoria immunitaria, e vede coinvolte una serie di cellule, dalle cellule dendritiche, ai macrofagi, alle cellule NK, ai granulociti, neutrofili, eosinofili, basofili, nonché mast cellule.

Esiste poi l'immunità acquisita che è caratterizzata da un'alta specificità e dalla capacità di dar luogo a memoria immunitaria, e ha come protagonisti: i linfociti, i linfociti B, i linfociti T, cd4 e cd8. Le cellule dendritiche sono cellule di origine emopoietica, sono strettamente correlate alla linea mielo-monocitica. Sono provviste di una specie di sensori per molecole estranee, ad esempio: toll-like receptors, TLR, sensori per molecole estranee che possono esseredi natura microbica, ma anche di natura non microbica, e queste cellule sono in grado di fagocitarle, di elaborarle e presentarle sotto forma di antigeni a cellule dell'immunità acquisita, specialmente di natura T. Si riconoscono diversi tipi di cellule dendritiche, fra i quali, i principali sono rappresentati dalle cellule dendritiche ‘classiche’ o ‘mieloidi’. Vorrei soffermarmi su un sottotipo in particolare: le cellule dendritiche plasmacitoidi. Esse sono dotate, rispetto alle cellule dendritiche classiche, di una modesta capacità stimolatoria per i linfociti T, mediante presentazione antigenica, mentre, è molto importante il meccanismo attivatorio mediato dalla sintesi ed il rilascio di interferoni di tipo I(interferon alpha e beta) e questo processo vedremo che è abnormemente attivo in malattie autoimmuni, quali il Lupus eritematoso sistemico.

Le risposte immuni specifiche possono essere classificate in due tipi, a seconda delle componenti del sistema immunitario implicate:l'immunità umoraleche è mediata da molecole circolanti responsabili del riconoscimento specifico e dell’eliminazione dell'antigene, chiamate anticorpi. Le cellule protagoniste dell'immunità umorale sono i linfociti B. L'immunità cellulare che è mediata da cellule chiamate linfociti, in particolare i linfociti T. Le cellule responsabili dell'immunità umorale sono i linfociti B, che  rispondono agli antigeni estranei differenziandosi in cellule che producono anticorpi. L'immunità umorale costituisce il primo meccanismo di difesa nei confronti dei microbi extracellulari e delle loro tossine, dal momento che gli anticorpi possono legarsi a tali antigeni e cooperare alla loro eliminazione. Le cellule responsabili dell'immunità cellulare sono invece i linfociti T. L'immunità cellulare agisce promuovendo la distruzione intracellulare dei microbi albergati nei fagociti o la lisi delle cellule infettate.I linfociti Th (cd3*cd4*cd8-) sono importanti perché producono delle proteine denominate citochine che hanno la funzione di promuovere la proliferazione e differenziazione delle cellule T stesse, nonché di altri tipi cellulari, quali i linfociti B e macrofagi. Le citochine sono in grado anche di reclutare ed attivare i leucociti infiammatori, quali granulociti e macrofagi, costituendo così un importante anello di congiunzione tra l'immunità specifica T e i meccanismi effettori dell'immunità innata.

Un altro concetto importante: esistono diverse sottopopolazioni di linfociti Th che si differenziano, a partire dalle cellule Th0, in base alle citochine presenti nel microambiente. I linfociti Th1  producono citochine quali interleuchina 2, l'interferone gamma, il TNF-alfa e sono coinvolti nell'immunità cellulo-mediata. Sono fondamentali nella difesa dai patogeni intracellulari, ma sono coinvolti nella patogenesi di patologie autoimmuni, e più in generale nelle patologie infiammatorie croniche. I linfociti Th2 sono fondamentali nell'immunità anticorpo-mediata, ci difendono dai parassiti extracellulari e sono coinvolti nella patogenesi di malattie, come l'asma, le allergie, ma anche alcune patologie autoimmuni. Producono citochine, quali l'interleuchina 4, 5, 6, 10 e 13. Abbiamo poi le cellule T regolatorie, esse sono fondamentali nella tolleranza immunitaria, e quindi nella regolazione dell'omeostasi linfocitaria, e più in generale, nella regolazione della risposta immunitaria. Tra le citochine prodotte dalle cellule T regolatorie abbiamo: TGF-beta, l'interleuchina 35, l'interleuchina 10.  Le cellule Th17 sono fondamentali nella difesa dai batteri extracellulari, dai funghi, ma hanno un ruolo fondamentale nella patogenesi delle malattie autoimmuni. Tra le citochine prodotte abbiamo interleuchina 17, 21 e 22. Quando le cellule del sistema immunitario sono esposte a virus, batteri, parassiti, allergeni, tossine o antigeni self, la risposta immunitaria di una donna differisce da quella di un uomo.

Perché? Perchè la sua componente cellulare è più forte nelle donne rispetto agli uomini. Le cellule che fanno fagocitosi, come ad esempio i macrofagi, e le cellule che fanno presentazione antigenica, lo fanno in modo più efficace nelle donne rispetto agli uomini. Le donne producono più citochine in risposta all'infezione; hanno un più alto numero di linfociti T CD4+ e hanno più alti livelli di anticorpi circolanti. E questo sia in condizioni basali, sia dopo stimolazione, ad esempio dopo vaccinazione. La cosa interessante è che queste differenze nella risposta immunitaria, in realtà, caratterizzano le diverse specie, a partire dal riccio marino, al moscerino della frutta, alla mosca, fino ad arrivare all'uomo. Dagli anni 70 ad oggi sono stati pubblicati diversi lavori, soprattutto epidemiologici e clinici, sulle differenze di genere ed immunità, ho fatto una ricerca su “PubMed” utilizzando una serie di parole chiave suggerite da una ricercatrice americana, Jenkins, e ho trovato diversi articoli nell'area della medicina di genere con un'elevata specificità. Sull'immunità e differenze di genere sono stati pubblicati ad oggi circa un migliaio di lavori, di cui, 400 più o meno, riguardano le differenze di genere e l'autoimmunità.

Le patologie più studiate sono il Lupus e l'artrite reumatoide. La reumatologia, ma anche le malattie autoimmuni, hanno un numero di lavori significativamente inferiore rispetto ad altre discipline, come l'endocrinologia e la cardiologia, dove le differenze di genere sono da più tempo studiate. Quali sono le conseguenze della differente risposta immunitaria tra donne e uomini? La maggior attivazione della risposta immunitaria rappresenta effettivamente un'arma a doppio taglio, perché da una parte, rende le donne più resistenti alle infezioni perché si liberano più facilmente dei patogeni, dall'altra però, succede che se la reazione infiammatoria non viene spenta, possono essere più suscettibili all'insorgenza di patologie infiammatorie croniche, in particolare alle malattie autoimmuni.