Sono Claudio Gasperini, svolgo la professione di Neurologo presso l'Az. Ospedaliera “S. Camillo Forlanini” di Roma dove coordino il Centro “Sclerosi Multipla”.

 La sclerosi multipla rappresenta sostanzialmente un modello di malattia autoimmune a carattere neurodegenerativo, per la quale, abbiamo delle differenze di genere, sia in termini di suscettibilità alla malattia, sia in termini di risposta e progressione alla patologia stessa.Ci occuperemo adesso delle caratteristiche della patologia in termini di storia naturale.

 La malattia è una malattia autoimmune, caratterizzata dalla produzione di anticorpi che attaccano la mielina e gli assoni, determinando progressivamente una degenerazione e un accumulo di disabilità. Quello che abbiamo imparato negli ultimi anni, attraverso studi neuropatologici ma anche di risonanza magnetica, è che la malattia si caratterizza perdue fasi che entrambe conducono poi, alla progressione della disabilità. La prima fase è essenzialmente una fase infiammatoriache nella pratica clinica si evidenzia attraverso il riconoscimento di ricadute cliniche, cioè di sintomi neurologiciche possono essere i più vari: neuriti ottiche, disturbi sensitivi, i disturbi motori, presenza nei controlli di risonanza magnetica di nuove lesioni che possono prendere contrasto dopo l'introduzione del mezzo di contrasto stesso, e che rappresentano per noi clinici espressione di attività infiammatoria della malattia. Accanto a questo processo infiammatorio vi è un altro processo, sicuramente più grave dal punto di vista della neuropatologia, che è ilprocesso neurodegenerativo. La malattia è caratterizzata dalla presenza di anticorpi che attaccano la mielina, ma allo stesso tempo, ci sono dei meccanismi distruttivi all'interno delle fibre nervose, che portano alla morte neuronale, quindi all'accumulo di neurodegenerazione con perdita assonale e sviluppo di atrofia cerebrale.Tutto questo sembrerebbe avvenire in parallelo, fin dalle fasi precoci della malattia, determinando pian piano una perdita di infiammazione e un accumulo di degenerazione che porta poi alla disabilità dei pazienti affetti da sclerosi multipla. Abbiamo imparato in questi anni, e lo vedremo, che attraverso la capacità di utilizzare farmaci molto importantinell'ambito del gender, e quindi della medicina di genere, la risposta al trattamento si può differenziare a secondo del sesso dei nostri pazienti.Quindi abbiamo cercato di modificare negli ultimi 15 anni quelli che sono i criteri di diagnosi, laddove con i criteri che utilizzavamo alla fine degli anni 80, potevamo fare diagnosi attraverso il riconoscimento di almeno due ricadute cliniche nel tempo, e quindi aspettavamo anche anni prima di fare la diagnosi; oggi con l'avvento della risonanza magnetica siamo in grado di verificare la presenza di lesioni nuove e vecchie che, se associate a una sintomatologia clinica successiva alla sclerosi multipla, ci permettono di fare diagnosi fin dall'esordio della malattia, e quindi di iniziare un trattamento che può in qualche maniera impattare sulla progressione della sclerosi multipla.

Quindi, quello era un modello teorico della sclerosi multipla degli anni 2000 che ci portava in tempi relativamente brevi (nell'arco di 15 anni) ad una disabilità importante nei pazienti affetti appunto dalla sclerosi multipla; con l'avvento del trattamento, si può impattare sulla storia della malattia e chiaramente rallentare in maniera significativa la progressione della patologia.

Questa voleva essere un introduzione ad una patologia che può non essere nota a tutti, che prenderemo oggi come modello di patologia neurodegenerativa e parleremo sostanzialmente di quello che può in qualche maniera caratterizzare e differenziare l'evoluzione della malattia e la risposta al trattamento in termini di gender.Quindi entriamo sostanzialmente nello specifico del nostro argomento che è appunto l'argomento della medicina di genere.

 È una malattia autoimmune, la cui eziologia non è nota, la teoria più accreditata è che sia comunque una malattia a eziopatogenesi multifattoriale, in cui, abbiamo sicuramente l'influenza di fattori genetici, ma anche di fattori epigenetici, in particolare appunto le alterazioni della metilazione del DNA, le modificazioni degli istoni, le alterazioni del micro RNA, che sono molto spesso influenzate in realtà da abitudini della qualità di vita, nonché da eventi ambientali, in particolare, abbiamo visto negli ultimi anni quanto possa essere veramente importante in termini di suscettibilità alla malattia: l'abitudine al fumo, l'esposizione al sole, poi entreremo nel dettaglio, la dieta e l'introduzione nella dieta della vitamina D,nonché alcuni eventi infettivi, in particolare, sembrerebbe avere un ruolo molto importante le infezioni da Epstein Barr.

Quindi, adesso entreremo a puntino nel dettaglio per capire come tutto ciò che è correlato peraltro al nostro stile di vita ed è correlatoallo stile di vita dell'uomo piuttosto della donna, possa influenzare la suscettibilità della malattia, l'evoluzione della malattia, nonché la risposta al trattamento dei farmaci che noi abbiamo a disposizione oggi. Questi saranno un pochettino i temi che tratterò in questa relazione, e cioè: le differenze appunto di generenella suscettibilità alla sclerosi multipla, le differenze tra donne e uomini nell'ambito della evoluzione della malattia, sia in termini infiammatori, quindi la presenza di ricadute cliniche, lesioni attive alla risonanza magnetica e soprattutto, ancor più importante, in termini progressione della disabilità, e quindi di correlazione con processi neurodegenerativi della patologia. Affronteremo poi brevemente quelle che possono essere le differenze nella risposta al trattamento, nella nostra pratica clinica ma in letteratura ancora di più, abbiamo visto nelle post-hoc analysis come molto spesso, per alcuni farmaci, si ha una migliore o peggiore risposta a seconda del sesso. Cioè rispondono meglio le donne per alcuni farmaci, rispondono meglio gli uomini per altri farmaci e quindi possono impattare veramente su quella che è l'evoluzione, la stratificazione, l'ottimizzazione dei farmaci a secondo del genere stesso.

Infine, questo è un dato molto importante, proprio in virtù del fatto che sono emerse tutte queste evidenze per cui, gli ormoni sessuali possono impattare sui meccanismi immunopatogenici della malattia, si comincia a pensare di utilizzare sostanzialmente gli ormoni esogeni, sia come trattamento monoterapico, sia in alcuni studi che andremo a verificare successivamente, come terapia di associazione alle terapie immunomodulanti che oggi utilizziamo nella nostra pratica clinica.

Quindi, entrando nello specifico, parleremo adesso dellasuscettibilità alla sclerosi multipla. Un dato molto importante, noto da tantissimo tempo, da studi epidemiologici  fatti 20, 30, 50 anni fa è che, sostanzialmente, la malattia ha una maggiore prevalenza nelle donne rispetto agli uomini. Questo è un dato noto, per cui, se valutiamo la popolazione globale, il rapporto sostanzialmente da noi conosciuto è di 2:1 a favore delle donne, quindi due donne rispetto all'uomo.Un dato molto interessante che ci introduce già nell'argomento è che, in realtà, se alla popolazione globale facciamo una stratificazione e andiamo a verificare quella che è la suscettibilità della malattia nelle popolazioni pediatriche, cioè nelle popolazioni sotto i 17 anni, vediamo che il rapporto fa donne e uomini, aumenta addirittura a 3:1; suggerendo quindi ancora una volta che, probabilmente, quelle variazioni ormonali che si hanno nell'età puberale possono influenzare la suscettibilità della malattia stessa. L’altro dato importante riguarda quali possono essere i fattori, e perché questi fattori influenzano la suscettibilità alla malattia stessa. Il primo punto riguarda studi sui modelli animali della sclerosi multipla: vi è una differenza nella risposta immune e nella risposta alle infezioni tra gli animali maschi e gli animali femmine.In particolare, questo è un dato molto importante: le donne hanno una più forte risposta verso il profilo th1 che è mediato da interferone gamma.Noi sappiamo che l'interferone gamma è una citochina proinfiammatoria che determina, sia un aumento della suscettibilità alla malattia, sia un peggioramento dell'evoluzione della malattia in termini di maggiori ricadute cliniche e maggiore degenerazione.